Появление феномена устойчивости к лечебным препаратам у патогенных микроорганизмов, оказывает крайне негативный эффект на здоровье человечества, т.к. приводит к резкому снижению эффективности этиотропной терапии инфекционных болезней. Интенсивный селективный прессинг антибиотиков, ведет к быстрой эволюции и распространению новых механизмов резистентности в медицинских учреждениях и, прежде всего, в отделениях реанимации и интенсивной терапии. В статье проанализированы данные литературы о механизмах возникновения и передачи устойчивости патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам и приобретенной резистентности, связанной с продукцией бета-лактамаз широкого спектра.

Ключевые слова: Антибактериальные препараты, антибиотикоустойчивость, β-лактамазы.

Pokudina Inna Olegovna, Shkurat Mihail Alekseevich, Battalov Dmitrij Valentinovich

Abstract:

The emergence of the phenomenon of resistance to therapeutic drugs in the pathogenic microorganisms, has a very negative effect on the health of humanity, because it leads to a sharp decrease in the efficiency of etiotropic therapy of infectious diseases. Intense selective pressure of antibiotics leads to the rapid evolution and spread of new resistance mechanisms in health care settings and, above all, in the Intensive care unit. The article analyzes the literature data about the mechanisms of emergence and transmission of the resistance of pathogens to antimicrobial agents and acquired resistance associated with the production of beta-lactamases extended spectrum.

Keywords: Antibacterial drugs, antibiotic-resistant, β-lactamase.

Введение

Появление феномена устойчивости возбудителей инфекционных болезней к лечебным препаратам, приводящих к резкому снижению эффективности этиотропной терапии, является серьезной угрозой благополучию и здоровью человечества. В настоящее время распространение антибиотикорезистентности приняло глобальный характер. Актуальность и серьезность этой проблемы в полной мере осознана международным медицинским сообществом. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала и опубликовала в 2001 году «Глобальную стратегию ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам», в которой рекомендовано рассматривать указанную проблему в качестве одного из приоритетов национальных систем здравоохранения . Предотвращение формирования и распространения антимикробной резистентности признано ВОЗ, странами Европейского Союза и Северной Америки в качестве глобальной проблемы, а также в качестве национального приоритета [Мудрак Д.А., 2010].

Благодаря пластичности генетического аппарата и способности обмениваться генами бактерии могут приспособиться фактически к любому лекарственному препарату, будь он веществом биологического происхождения или же синтезирован с нуля в лаборатории. Микробам даже не нужно контактировать с антибиотиками: нужный ген может попасть к ним по цепочке от других клеток .

В настоящее время β-лактамные антибиотики являются наиболее часто применяемыми препаратами для лечения бактериальных инфекций и основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней, однако их эффективность в последние годы резко снизилась вследствие возникновения и распространения среди возбудителей нозокомиальных инфекций устойчивости к ним, наиболее частым механизмом развития которой является продукция бета-лактамаз

Резистентность бактерий к антимикробным препаратам.

Медицина впервые столкнулась с проблемой устойчивости, или резистентности, болезнетворных бактерий к антимикробным препаратам еще в 40-х годах прошлого века, почти одновременно с открытием антибиотиков. Уже через год после начала применения пенициллина у золотистого стафилококка обнаружился фермент пенициллиназа, разрушающий этот антибиотик. В 1970-е годы впервые были выявлены микроорганизмы, устойчивые к целым группам лекарственных средств. Наверно, самый известный пример здесь - метициллин-резистентный стафилококк, или MRSA , устойчивый к широкому спектру лекарств. Его часто используют как модельный исследовательский объект, чтобы понять механизмы, задействованные при развитии лекарственной устойчивости, а также для испытания новых веществ, которые могли бы такую устойчивость преодолеть.

В конце 1990-х годов появились штаммы давно известных микроорганизмов, приобретших устойчивость ко всем известным антибиотикам. В результате сегодня врачи сталкиваются с инфекциями, вызванными, например, штаммами энтерококков или синегнойной палочкой, которые не поддаются лечению имеющимися в арсенале медицины препаратами [ Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2002].

Основным отличием АБП (антибактериальных препаратов) от других веществ, оказывающих токсическое действие на бактериальную клетку является их высокая избирательность. Как правило, АБП ингибируют метаболические процессы, уникальные для прокариотической клетки и отсутствующие у эукариотических клеток. Именно с этим связан тот факт, что в концентрациях, подавляющих жизнедеятельность бактерий, АБП обычно не оказывают существенного влияния на организм человека и животных. Отдельные таксономические группы бактерий существенно различаются по уровню чувствительности, количественным выражением которого является величина МПК (минимальная подавляющая концентрация) АБП [Сидоренко С.В., Тишков В.И., 2004].

Резистентность микробов к АБП может быть либо природной, либо приобретенной. Гены атибиотикорезистентности, являясь транспозонами, легко перемещаются (из плазмиды в плазмиду или в хромосому), что обеспечивает их быстрое распространение внутри популяций, видов и даже между различными видами бактерий.

Под природной устойчивостью понимают сохранение бактериями жизнеспособности в присутствии АБП в концентрациях, реально достижимых в организме человека. Природная резистентность является постоянным видовым признаком бактерий, закодирована в хромосомных генах и легко прогнозируема на основании данных видовой идентификации. Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени для проявления действия АБП. Так, например, устойчивость микоплазм к β-лактамным антибиотикам связана с отсутствием у этих бактерий пептидогликана.

Понятием приобретенной устойчивости характеризуют свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при концентрациях АБП, подавляющих основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено или приобретением новой генетической информации, переносимой транспозонами или плазмидами или изменением уровня экспрессии собственных генов [Сидоренко С.В., Тишков В.И., 2004]. Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция микроорганизмами плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра,при этом наблюдают интенсивное межвидовое распространение детерминант резистентности .

Феномен устойчивости специфичен, поэтому данные по отдельным странам, лечебным учреждениям и даже отделениям одной больницы могут различаться. Появление и распространение приобретенной резистентности составляет основную клиническую проблему, поскольку ее наличие у конкретной бактерии - возбудителя инфекционной болезни, невозможно прогнозировать [Березин А.Г., Ромашов О.М., 2003].

Механизмы защиты бактерий от антимикробных лекарственных средств.

Бактериями используются различные механизмы защиты от антимикробных лекарственных средств, причем некоторые бактерии обладают несколькими механизмами защиты одновременно. Интенсивный селективный прессинг антибиотиков, обусловливает быструю эволюцию и распространение новых механизмов резистентности в медицинских учреждениях и, прежде всего, в отделениях реанимации и интенсивной терапии [Мудрак Д.А., 2010].

Возникновению и распространению резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам способствуют: во-первых, появление в генах микробов случайных мутаций, которые могут, например, изменять спектр активности бактериальных ферментов, расщепляющих антибиотики. Во-вторых, это обмен генетическим материалом между клетками, то есть перенос генов от устойчивых к менее устойчивым или чувствительным микроорганизмам. В-третьих, селекция новых резистентных штаммов под действием избирательного давления антибиотиков, связанного с бесконтрольностью их применения в разных сферах .

Сегодня биохимические механизмы АБР подразделяют на несколько групп:

- Модификация мишени действия АБП путем изменчивости в результате спонтанных мутаций в кодирующих структуру мишеней генах или иных генетических событий, в результате которых, например, у некоторых пенициллин связывающих белков уменьшается сродство к β-лактамам;

- Инактивация АБП бактериальными ферментами , такими как β-лактамазы или ферменты, модифицирующие аминогликозиды. Механизмы инактивации (ферментативного разрушения или модификации) существовали у бактерий, продуцирующих антибиотики, задолго до начала использования этих веществ в качестве медицинских препаратов. В последующем детерминанты резистентности распространились среди возбудителей инфекционных болезней у человека.

- Активное выведение АБП из микробной клетки (эффлюкс), широко распространённый механизм устойчивости грамположительных и грамотрицательных бактерий к различным антибиотикам, таким как β-лактамы, фторхинолоны, макролиды, линкозамиды, тетрациклины, реализуемый различными системами эффлюкса;

- Нарушение проницаемости оболочки микробной клетки , этот механизм распространен, в основном, среди грамотрицательных бактерий, обладающих внешней мембраной и является наименее специфичным в отношении АБП разных групп;

- Защита мишени действия антибиотиков , которая обуслов-лена синтезом белков, препятствующих взаимодействию АБП с мишенями действия: различными ферментами, рибо-сомами, нуклеотидными последовательностями .

Антимикробная резистентность, обусловленная бета-лактамазами

По количеству применяемых в клинике препаратов β-лактамные антибиотики наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Семейство бета-лактамных антибиотиков включает четыре основные группы антимикробных препаратов: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы. Бета-лактамные антибиотики действуют на клетку бактерии двумя основными путями. Во-первых, они встраиваются в стенку бактериальной клетки и подавляют активность фермента транспептидазы, участвующего в завершающем этапе построения стенки бактерии. Во-вторых, они связываются с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), которые в норме подавляют гидролазы бактериальной клетки и таким образом высвобождают эти гидролазы, что приводит к лизису бактериальной стенки .

Эффективность бета-лактамных антибиотиков может снижаться вследствие возникновения к ним устойчивости, наиболее частым механизмом развития которой является продукция бактериями β-лактамаз. Эти ферменты инактивируют АБП в результате гидролиза одной из связей β-лактамного кольца, а также изменяют тип строения ПСБ . Бета-лактамазы расширенного спектра — БЛРС (extended spectrum beta-lactamases — ESBL) - это ферменты, которые продуцируются некоторыми видами бактерий и способны гидролизовать все пенициллины и цефалоспорины расширенного спектра . У грамотрицательных бактерий (E. coli, K. pneumoniae и Acinetobacter spp) β-лактамазы расширенного спектра кодируют гены blaSHV, blaTEM, blaCTX и blaAMPC. Варианты blaSHV, blaTEM, устойчивые к широкому спектру антибиотиков, образовались в результате мутаций генов TEM-1 и SHV-1 . Во всем мире отмечается, что изоляты E.coli, продуцирующие наиболее часто встречающиеся ферменты типа CTX-M (особенно CTX-M-15), являются важной причиной инфекций мочевыводящих путей и инфекций крови . Глобально, ESBLs считаются проблематичными, особенно у госпитальных пациентов. У пациентов, контаминированных штаммами-продуцентами ESBL особенно высок риск неэффективности лечения .

β-лактамазы представляют обширную группу генетически и функционально различных ферментов. Природная способность к продукции β -лактамаз характерна для многих видов микроорганизмов. Однако наибольшую значимость в последнее время приобретает широкое распространение плазмидно кодируемых β-лактамаз, являющихся факторами вторичной (приобретенной) резистентности у изначально чувствительных микроорганизмов. Бета-лактамазы, вероятно, впервые появились у микроорганизмов одновременно со способностью к продукции БЛА как факторы нейтрализующие действие синтезируемых антибиотических веществ. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У грамотрицательных микроорганизмов бета-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, у грамположительных они свободно диффундируют в окружающуюсреду [ Huang XZ et. al., 2012].

К на-стоящему времени описано более 890 β-лактамаз, многие из вновь выявленных ферментов обладают широким спектром гидролитической активности против большинства классов β-лактамов . Их различают по следующим практически важным свойствам:

1. субстратному профилю, т.е. способности к преимущественному гидролизу тех или иных β-лактамов);

2. чувствительности к применяющимся в медицинской практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму, тазобактаму, обладающими минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность;

3. по типу экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции). Эта характеристика, наряду с субстратным профилем фермента, опре-деляет возможность формирования резистентности;
4. источнику и локализации кодирующих генов. Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.
Видоспецифические β-лактамазы кодируются хромосомно. .

Гены ферментов часто входят в состав конъюгативных плазмид и мобильных генетических элементов (транспозонов, бактериофагов и интегронов), при появлении генетически обусловленных меха-низмов резистентности возможны концентрация и передача внехромосомной ДНК с помощью плазмид и мобильных генетических элементов, что приводит к распространению генов, кодирующих резистентность к антибиотикам среди бактерий. Плазмиды могут передаваться в бактериальной популяции от клетки-донора к клетке-реципиенту при конъюгации . Благодаря транспозрнам происходит широкое распространение генов резистентности на различных плазмидах даже среди неродственных бактерий. Интегроны имеют детерминанты ре-зистентности, обнаруженные на кассетнымх генамах, которые включают один ген и один рекомбинантный сайт [Миронов А.Ю. Харсеева Г.Г., Клюкина Т.В., 2011]. Примечательно, что генетические мутации, приводящие к замене всего нескольких аминокислот в белковой последовательности, изменяют структуру фермента таким образом, что спектр разрушаемых им антибиотиков значительно расширяется [Богун Л.В., 2007].

Существуют различные схемы классификации бета-лактамаз, наиболее известная была разработана Bush, Jacoby and Medeiros . В настоящее время используется структурная и функциональная системы классификации β-лактамаз на основе их молекулярной структуры и ранее разработанных схем . (табл.1)

Таблица 1 Классификация β-лактамаз .

Класс по Амблеру	Группа по Бушу	Характеристики бета-лактамаз	Количество ферментов
		Цефалоспориназы (АmpС) грамотрицатель-ных бактерий, не ингибируются клавулановой кислотой
		Пенициллиназы грамположительных бактерий
		Пенициллиназы широкого спектра, в том числеТЕМ-1, ТЕМ-2, SHV-1, преимущественно грамотрицатель-ных бактерий
		β-лактамазы расширенно-го спектра грамотрицательных бактерий- ТЕМ-3 — ТЕМ-26, SHV-2 — SHV-6
		Ингибиторустойчивые β-лактамазы широкого спектра-ТЕМ-30 — ТЕМ-36
		Карбенициллингидролизующие β-лактамазы, чувстви-тельные к ингибитору — клавулановой кислоте- PSE-1, PSE-3, PSE-4
		Плазмидные β-лактамазы расширенного спектра грамотрицательных бак-терий - ОХА-1 — ОХА-11
		Цефалоспориназы гра-мотрицательных бакте-рий, ингибируемые клавулановой кислотой
		Неметалло-β-лактамазы, гидролизующие карбапенемы,ингибируемые клавулановой кислотой
		Металло-β-лактамазы грамотрицательных бак-терий, гидролизуют карбапенемы и другие бета-лактамы, кроме монолактамов, не ингибируются клавулановой кислотой VIM-1 — VIM-11, IMP-1 — IMP-18
		Различные ферменты, не входящие в другие группы

Все известные в настоящее время бета-лактамазы делят на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и определенной аминокислотной гомологией .

Большинство клинически значимых бета-лактамаз принадлежат к классам А и С. В частности, класс А включает хромосомные β-лактамазы Klebsiella spp., Citrobacter diversus, Proteus vulgaris и большинство

Bacteroides spp., а также практически все плазмидные бета-лактамазы. Класс С содержит хромосомные цефалоспориназы AmpС, класс В — ферменты ОХА, которые широко распространены в плазмидах Enterobacteriaceae. Ферменты класса В относятся к металлоэнзимам, поскольку в каче-стве кофермента в них присутствует атом цинка. β-лактамазы классов: А, С и D от-носятся к ферментам «серинового» типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента). .

Для клинической прак-тики имеют значение β-лактамазы нескольких групп: β-лактамазы расширенного спектра гра-мотрицательных бактерий, цефалоспориназы (АmpС) грамотрицательных бактерий, металло-β-лактамазы (МБЛ) грамотрицательных бактерий .

В соответствии с современными представлениями считается, что бета-лактамазы и ПСБ, являющиеся мишенями действия беталактамных антибиотиков, имеют общего предшественника. В процессе эволюции ферменты, осуществляющие синтез пептидогликана и разрушающие беталактамные антибиотики, выделились в самостоятельные группы .

Хромосомные бета-лактамазы присутствовали в бактериях изначально, еще до создания АМП: они принимают участие в метаболизме микробной клетки, а также защищают бактерии от бета-лактамаз, вырабатываемых в природных условиях грибками. Однако в настоящее время основным фактором отбора штаммов — продуцентов бета-лактамаз является использование бета-лактамных АМП, которые способствуют искусственному отбору бактерий .

В ответ на изменения в стратегии и тактике применения антибиотиков в различных регионах мира происходят изменения в распространении отдельных групп и классов бета-лактамаз - смена лидирующих групп . К наиболее важным тенденциям следует отнести увеличение частоты выделения бета-лактамаз класса С (группы 1 и 1е по 4 K.Bush, 2009) и появление карбапенемаз, прежде всего, относящихся к классу В (группы 3 и 3a по K.Bush, 2009) - металло-бета-лактамаз. Карбапенем-устойчивые Enterobacteriaceae резистентны почти ко всем антибиотикам и в 40% случаев приводят к смерти пациента .

Частота распространения микроорганизмов-продуцентов БЛРС значительно варьирует в отдельных географических регионах. Первые сообщения о появлении штаммов-продуцентов ESBL была зарегистрированы в Европе, в частности в Германии и Англии . Согласно данным за 2011 год, количество изолятов E. coli,устойчивых к цефалоспоринам третьего поколения варьировало от 3% в Швеции до 36 % на Кипре, что четко показывает градиент резистентности с большим процентом в Южной Европе и меньшим в странах Северной Европы .

С 2009 года Национальная референсная лаборатория Германии отслеживает молекулярную эпидемиологию карбапенемаз грамотрицательных нозокомиальных патогенов. В 2011 среди 1454 бактериальных изолятов устойчивость к карбапенемам была обнаружена у 34,4% штаммов Enterobacteriaceae, 19,9% штаммов Pseudomonas aeruginosa и в 96,3% изолятов Acinetobacter baumannii. В США за 2009-2010 годы в 13% случаев инфекций кровотока и катетер-ассоциированных инфекций мочевыводящих путей, вызванных Klebsiella, возбудитель был устойчив к карбапенемам . Для E.coli этот показатель составил около 2% . Наиболее частыми карбапенемазами среди Enterobacteriaceae являются OXA-48, KPC и VIM-1, у Pseudomonas aeruginosa - VIM-2 .

Разработка новых β-лактамных антибиотиков и их внедрение в практику для лечения инфекционных заболеваний, вызванных штаммами, резистентными к известным антибиотикам приводит к тому, промежуток между использованием нового препарата и появлением к нему устойчивости все более сокращается .

Своевременное выявление изменений в распространении бактериальной резистентности к антибиотикам, имеет важное практическое и теоретическое значение, так как позволяет корректировать рекомендации по антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, разрабатывать экспрессные молекулярные методы детекции антибактериальной резистентности, дает важную информацию для создания новых препаратов, преодолевающих резистентность.

Список литературы

1. Березин А.Г., Ромашов О.М., Яковлев С.В., Сидоренко С.В.Антибиотики и химиотерапия. // М., 2003.- 48 (7)
2. Богун Л.В. Резистентность микроорганизмов, обусловленная бета- лактамазами, и способы ее преодоления. //Новости медицины и фармации. 2007, 19(227)
3. Миронов А.Ю. Харсеева Г.Г., Клюкина Т.В. Основы клинической микробиологии и иммунологии // Учебное пособие под ред. проф. А. Ю. Миронова. - ГОУ ВПО РостГМУ: Ростов-на-Дону, 2011
4. Мудрак Д.А. Молекулярно-генетические особенности устойчивости к бета-лактамным антибиотикам грамотрицательных микроорганизмов - возбудителей нозокомиальных инфекций. //Автореф. дисс. канд. биол. наук. М., 2010
5. Сидоренко С.В., Тишков В.И. Молекулярные основы резистентности к антибиотикам.// Успехи биологической химии. 2004; 44: 263-306.
6. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. //Руководство для врачей. - М.: Боргес, 2002. - 432 с.
7. http://www.nkj.ru/news/25639/
8. http://www.lahey.org/Studies/
9. Abbanat D, Morrow B, Bush K. New agents in development for the treatment of bacterial infections. Curr Opin Pharmacol. 2008;8:582-592 PMID:18761107
10. Ambler RP, Coulson AF, Frère JM, Ghuysen JM, Joris B, Forsman M, Levesque RC, Tiraby G, Waley SG. A standard numbering scheme for the class A beta-lactamases. Biochem J. 1991 May 15;276 (Pt 1):269-70.PMID:2039479
11. Babini GS, Livermore DM Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp. collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 1997-1998. J Antimicrob Chemother. 2000 Feb;45(2) PMID:10660500
12. Bonnet R. Growing group of extended-spectrum betalactamases: the CTX-M enzymes. Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48, 1-14. PMID:14693512
13. Bush K , Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother. 1995 Jun;39(6):1211-33.PMID:7574506
14. Bush K, Jacoby GA. Updated functional classification of beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):969-76 PMID:19995920
15. Bush K, Macielag MJ. New β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors.
16. Expert Opin Ther Pat. 2010 Oct;20(10):1277-93. PMID:20839927
17. Bush K. Bench-to-bedside review: The role of beta-lactamases in antibiotic-resistant Gram-negative infections. Crit Care. 2010;14(3):224. PMID:20594363
18. Bradford PA, Urban C, Mariano N, Projan SJ, Rahal JJ, Bush K. Imipenem resistance in Klebsiella pneumoniae is associated with the combination of ACT-1, a plasmid-mediated AmpC beta-lactamase, and the loss of an outer membrane protein. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:563-69.
19. Bradford PA. Extended-spectrum beta-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Rev. 2001 Oct;14(4):933-51, PMID:11585791
20. Chambers HF, Deleo FR. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era. Nat Rev Microbiol. 2009;7:629-641
21. Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiol Mol Biol Rev. 2010 Sep;74(3):417-33. PMID:20805405
22. Du Bois SK1, Marriott MS, Amyes SG.TEM- and SHV-derived extended-spectrum beta-lactamases: relationship between selection, structure and function. J Antimicrob Chemother. 1995 Jan;35(1):7-22.PMID:7768784
23. Huang XZ, Frye JG, Chahine MA, Glenn LM, Ake JA, Su W, Nikolich MP, Lesho EP. Characteristics of plasmids in multi-drug-resistant Enterobacteriaceae isolated during prospective surveillance of a newly opened hospital in Iraq. 2012;7(7):PMID:22808141
24. Ghafourian S, Sadeghifard N, Soheili S, Sekawi Z. Extended Spectrum Beta-lactamases: Definition, Classification and Epidemiology. Curr Issues Mol Biol. 2014 May 12;17:11-22.PMID:24821872
25. Knothe, H., Shah, P., Krcmery, V., Antal, M., Mitsuhashi, S. Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection, 198311, 315-317.
26. Kallen A, Guh A. United States Centers for Disease Control and Prevention issue updated guidance for tackling carbapenem-resistant enterobacteriaceae. Euro Surveill. 2012 Jun 28;17(26).PMID:22790535
27. Kaase M, Szabados F, Pfennigwerth N, Anders A, Geis G, Pranada AB, Rößler S, Lang U, Gatermann SG. Description of the metallo-β-lactamase GIM-1 in Acinetobacter pittii. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):81-4. doi: 10.1093/jac/dkt325. Epub 2013 Aug 16.PMID:2395637
28. Livermore D.M. β-Lactamase-mediated resistance and opportunity for its control. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1998. 41: 25-41.
29. Lukac PJ, Bonomo RA, Logan LK.Extended-Spectrum β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae in Children: Old Foe, Emerging Threat. Clin Infect Dis. 2015 Jan 16.
30. Mariani-Kurkdjian P1, Doit C, Bingen E Extended-spectrum beta-lactamase producing-enterobacteriaceae. Arch Pediatr. 2012 Nov;19 Suppl 3:S93-6. PMID:23178141
31. Massova I, Mobashery S. Kinship and diversification of bacterial penicillin-binding proteins and beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Jan;42(1):1-17.PMID:9449253
32. Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update.
33. Clin Microbiol Rev. 2005 Oct;18(4):657-86. PMID:16223952
34. Pitout JD. Enterobacteriaceae that produce extended-spectrum β-lactamases and AmpC β-lactamases in the community: the tip of the iceberg? Curr Pharm Des. 2012, Aug 29.
35. Sanchez, G. V., Master, R. N., Karlowsky, J. A., Bordon, J. M. In vitro antimicrobial resistance of urinary Escherichia coli isolates among U.S. outpatients from 2000 to 2010. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 56 (4), 2181-3. PMID:22252813
36. Szabó D, Bonomo RA, Silveira F, Pasculle AW, Baxter C, Linden PK, Hujer AM, Hujer KM, Deeley K,Paterson DL. SHV-type extended-spectrum beta-lactamase production is associated with Reduced cefepime susceptibility in Enterobacter cloacae. J Clin Microbiol. 2005 Oct;43(10):5058-64.PMID:16207962
37. Saidijam M., Benedetti G., Ren Q. Microbial drug efflux proteins of the major facil-itator superfamily. CurrDrugTargets. 2006; 7: 793—811
38. Tawfik, A. F., Alswailem, A. M., Shibl, A. M., and Al-Agamy, M. H. Prevalence and genetic characteristics of TEM, SHV, and CTX-M in clinical Klebsiella pneumoniae isolates from Saudi Arabia. Microb Drug Resist, 2011, 17 (3), 383-8. PMID:21612509
39. Villa L, Pezzella C, Tosini F, Visca P, Petrucca A, Carattoli A. Multiple-antibiotic resistance mediated by structurally related IncL/M plasmids carrying an extended-spectrum beta-lactamase gene and a class 1 integron. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Oct;44(10):2911-4. PMID:10991889
40. World Health Organization. WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. Geneva, 2001. WHO/CDS/CSR/DRS/2001.2.

Шкурат М.А., Покудина И.О., Батталов Д.В., Резистентность микроорганизмов к атимикробным препаратам // «Живые и биокосные системы». — 2014..

Антибиотикорезистентность - это устойчи­вость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистент­ными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность может быть природной и приобретенной.
Природная устойчивость . Некоторые виды микробов природно ус­тойчивы к определенным семействам антиби­отиков или в результате отсутствия соответс­твующей мишени (например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувстви­тельны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (на­пример, грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соеди­нений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет «маленькие» поры).
Приобретенная устойчивость . Приобретение резистентности - это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. Она, хотя и в разной степени, справедлива для всех бактерий и всех анти­биотиков. К химиопрепаратам адаптируются не только бактерии, но и остальные микро­бы - от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистен­тности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми «госпитальными штаммами», у которых, как правило, наблюдается множес­твенная устойчивость к антибиотикам (так называемая полирезистентность).
Генетические основы приобретенной резис­тентности . Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в попу­ляции бактерий в результате:
мутаций в хромосоме бактериальной клетки с последующей селекцией (т. е. отбором) му­тантов. Особенно легко селекция происходит в присутствии антибиотиков, так как в этих условиях мутанты получают преимущество перед остальными клетками популяции, ко­торые чувствительны к препарату. Мутации возникают независимо от применения анти­биотика, т. е. сам препарат не влияет на час­тоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя ре­зистентные штаммы. Мутации могут быть: 1) единичные (если мутация произошла в одной клетке, в результате чего в ней синтезируются измененные белки) и 2) множественные (се­рия мутаций, в результате чего изменяется не один, а целый набор белков, например пенициллинсвязывающих белков у пенициллин-резистентного пневмококка);
переноса трансмиссивных плазмид резис­тентности (R-плазмид). Плазмиды резистен­тности (трансмиссивные) обычно кодируют перекрестную устойчивость к нескольким семействам антибиотиков. Впервые такая множественная резистентность была описа­на японскими исследователями в отношении кишечных бактерий. Сейчас показано, что она встречается и у других групп бактерий. Некоторые плазмиды могут передаваться меж­ду бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга. Например, бета-лактамаза, кодируемая плазмидой ТЕМ-1, широко распространена уграмотрицательных бактерий и встречается укишечной палочки и других кишечных бактерий, а также у гонококка, резистентного кпенициллину, и гемофильной палочки, резис­тентной к ампициллину;
переноса транспозонов, несущихr-гены (или мигрирующих генетических последова­тельностей). Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом, гены резистентности могут передаваться да­лее дочерним клеткам или при рекомбинации другим бактериям-реципиентам.
Реализация приобретенной устойчивости . Изменения в геноме бактерий приводят к тому, что меняются и некоторые свойства бактериальной клетки, в результате чего она становится устойчивой к антибактериальным препаратам. Обычно антимикробный эффект препарата осуществляется таким образом: агент должен связаться с бактерией и прой­ти сквозь ее оболочку, затем он должен быть доставлен к месту действия, после чего пре­парат взаимодействует с внутриклеточными мишенями. Реализация приобретенной ле­карственной устойчивости возможна на каж­дом из следующих этапов:
модификация мишени. Фермент-мишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко сни­жается или может быть включен «обходной путь» метаболизма, т. е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен дейс­твию данного препарата.
«недоступность» мишени за счет сниже­ния проницаемости клеточной стенки и кле­точных мембран или «эффлюко»- механизма, когда клетка как бы «выталкивает» из себя антибиотик.
инактивация препарата бактериальными ферментами. Некоторые бактерии способны продуцировать особые ферменты, которые де­лают препараты неактивными (например, бета-лактамазы, аминогликозид-модифицирующие ферменты, хлорамфениколацетилтрансфераза). Бета-лактамазы - это ферменты, разруша­ющие бета-лактамное кольцо с образованием неактивных соединений. Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий и могут быть как в составе хромосо­мы, так и в составе плазмиды.
Для борьбы с инактивирующим действием бета-лактамаз используют вещества - ин­гибиторы (например, клавулановую кисло­ту, сульбактам, тазобактам). Эти вещества содержат в своем составе бета-лактамное кольцо и способны связываться с бета-лактамазами, предотвращая их разрушитель­ное действие на бета-лактамы. При этом собственная антибактериальная активность таких ингибиторов низкая. Клавулановая кислота ингибирует большинство известных бета-лактамаз. Ее комбинируют с пенициллинами: амоксициллином, тикарциллином, пиперациллином.
Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически не­возможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы не способствовать развитию и рас­пространению устойчивости (в частности, применять антибиотики строго по показа­ниям, избегать их использования с профи­лактической целью, через 10-15 дней антибиотикотерапии менять препарат, по воз­можности использовать препараты узкого спектра действия, ограниченно применять антибиотики в ветеринарии и не использо­вать их как фактор роста).

Развитие устойчивости бактерий к антибиотикам

Бактерии – это самая распространенная форма жизни на нашей планете, продемонстрировавшая невероятную неприхотливость в выборе среды обитания. Они могут быть обнаружены всюду: и в вечных льдах Антарктиды и кипящих источниках на дне океан, в кислой среде желудка и в щелочных источниках, внутри атомных реакторов и в безжизненных соляных озерах. Их огромная численность, удивительная пластичность генетического материала, а так же способствовать обмениваться генетической информацией между совершенно разными видами, открыли бактериям путь к бесконечной адаптации. Поэтому мы не должны удивляться тому, что микроорганизмы развивают механизмы устойчивости к любому оружию, которое человечество разрабатывает против них.
В настоящее время стало ясно, что интенсивное и длительное использование и злоупотребление антибиотиками в человеческой (Cabello, 2006), ветеринарной (Aarestrup, 2005) медицине и сельском хозяйстве (McManus et al., 2002) спровоцировало появление и распространение высокорезистентных к антибиотикам бактерий.
Люди и их творения – это всего лишь крошечная строчка в огромном томе жизни бактерий, где антимикробные средства не более чем одна из проблем, которую бактерии должны решить, чтобы выжить на Земле. Таким образом, микробы являются простыми зрителями, наблюдающими за успехом своих адаптаций. Они легко могут использовать свои генетические механизмы, чтобы увеличить скорость адаптации. Бактерии могут развить резистентность к антибиотикам посредством нескольких механизмов, например путем мутации тех участков, на которые действует антибиотик, или путем изменения проницаемости клеточной мембраны или при помощи горизонтального переноса генов устойчивости к антибиотикам (Livermore, 2003; Andersson, 2003).
Первые исследования резистентности бактерий к различным веществам были проведены еще в 40-х годах. Тогда было показано, что при действии на бактерий смертельного для них вещества, происходит селекция по уже существующим среди бактерий устойчивых штаммов (Newcombe, 1949).

В настоящее время ученые придерживаются нескольких теорий:

1. Антибиотик, воздействуя на популяцию бактерий, приводит к так называемой SOS-реакции и увеличению среди них количества часто мутирующих форм (бактерии мутаторы или гипермутаторы). У мутаторов смертность высокая, но и выше шанс «полезной» мутации и таким образом, эволюция происходит ускоренными темпами. В конце концов возникает штамм устойчивый к антибиотику. Но помимо того, что возникает резистентность к воздействующему антибиотику, из-за повышенной частоты мутаций, могут возникать штаммы с устойчивостью к совершенно другим антибиотикам и появляются бактерии устойчивые ко множеству антибиотиков (Ciofu et al., 2009).
2. Некоторые антибиотики сами являются сильными мутагенами и увеличивают частоту мутаций, посредством например окислительных повреждений ДНК, разбалансировкой нуклеотидного пула и другими стрессовыми механизмами. В добавок к мутациям, субингибирующие дозы антибиотиков способны стимулировать процесс рекомбинации (Lopez et al., 2009). Таким образом, организм человека, животных и окружающая среда в целом, подвергающиеся воздействию малых доз антибиотиков являются горячими точками бактериальных мутаций и рекомбинаций, которые ответственны за увеличение фенотипического разнообразия и особенно за возникновение, поддержание и распространение резистентности к антибиотикам.
3. В добавок к мутациям существуют и другие механизмы повышающие генетическое разнообразие бактерий. К ним относится интрагеномная реорганизация геномных сиквенсов и горизонтальный перенос генов. Оба механизма играют важную роль в эволюции и адаптациях бактерий. Но большинство антибиотикорезистентных штаммов возникло за счет горизонтального переноса генов и плазмид устойчивости к антибиотикам от других бактерий (Binnewies et al., 2006).

В настоящее время все большее беспокойство вызывает тот факт, что сублетальные дозы антибиотиков могут провоцировать появление не только слаборезистентных, но и высокорезистентных штаммов бактерий. Большое количество антибиотикорезистентных бактерий выделенных из животных, которые обитали в относительно нетронутой окружающей среде, может быть объяснено попаданием очень малых доз антибиотиков (Gullberg et al., 2011). К тому же, воздействие малых доз антибиотиков может приводить и к другим нежелательным последствиям, таким как изменение вирулентности (повышение).
Концентрация антибиотиков в окружающей среде сильно варьирует в зависимости от типа среды и условий. Выбросы фармацевтических производств и сточные воды больничных учреждений могут содержать очень большое их количество до нескольких мг на мл. В водной и почвенной среде эти значения гораздо ниже.
В целом антибиотикорезистентность очень многогранная проблема, связанная с такими дисциплинами как медицина, генетика, микробиология, эпидемиология и социология. В конечном счете антибиотикорезистентность бактерий – это неизбежное следствие эволюционного процесса жизни. Если люди не поймут этого, то будут обречены на ожесточенную борьбу против эволюции, как и происходит до сих пор (Rodriguez-Rojas et al., 2012).

На рис. 1. представлена схема, которая показывает, что если исходная, чувствительная к антибиотикам популяция бактерий, сталкивается с высокими концентрациями антибиотика, которые значительно превышают минимальную подавляющую концентрацию (МИК), то тогда будет происходить селекция и увеличение количества высоко устойчивых к антибиотикам бактерий, существующих в популяции изначально. В другом случае, когда бактериальная популяция подвергается воздействию антибиотика в концентрациях, значительно меньших чем МИК, то благодаря всему разнообразию описанных механизмов (мутагенез, рекомбинация, горизонтальный перенос генов), произойдет увеличение генетического разнообразия такой популяции, повышая шансы к развитию как высоко так и слабо антибиотикорезистентных форм бактерий. В обоих случаях повышается частота бактерий мутаторов, из которых возникают новые антибиотикорезистентные штаммы (Rodríguez-Rojas, 2013).
А вот взгляд на проблему отечественного ученого, Константина Северинова, заведующего лабораториями в Институте микробиологии им. Ваксмана (Университет Рутгерс, США) и Институтах молекулярной генетики и биологии гена РАН (Москва)
«Здание института, в котором я работаю, было построено на средства, полученные от продажи компании Merck патента на стрептомицин. Этот антибиотик, выделенный из почвенной бактерии первым директором нашего института Зельманом Ваксманом в 1940-е годы, стал первым эффективным лекарством от туберкулеза. Открытие было отмечено Нобелевской премией и ознаменовало начало «золотого века» антибиотиков (B.Lee Ligon-Borden, 2003).
Ваксман организовывал многочисленные экспедиции, целью которых был сбор образцов почвы в разных уголках земного шара. Затем его сотрудники выделяли из образцов штаммы почвенных микробов, служившие источником новых антибактериальных веществ. В подвалах института в доисторических морозильных камерах до сих пор хранятся полученные ими культуры, только никто уже не знает, что они из себя представляют. Ведь теперь, несмотря на старое название, здесь изучают раковые клетки, мух, червей и растения. Микробы вышли из моды.
А тогда, в 1950-е, все крупные фармацевтические компании включились в гонку за «магическими лекарственными пулями». Сотрудники фармацевтических гигантов вроде Merck, Lilly и Glaxo подписывали обязательства собирать образцы почв в тех местах, где они проводили свои отпуска, и сдавать их в корпоративные микробиологические лаборатории. И результаты не заставили себя ждать. Очень скоро были открыты многие из тех антибиотиков, которые мы используем по сей день. Поскольку инфекционные заболевания - такие, как туберкулез или сифилис, - были настоящим бичом даже в развитых странах, антибиотики вводились в медицинскую практику по теперешним меркам почти мгновенно, часто без достаточных испытаний на безопасность. Одним из распространенных побочных эффектов некоторых из них была глухота, но это была малая плата за победу над заболеваниями, которые еще совсем недавно были смертельными.
Будущее виделось в светлых тонах. Казалось, что инфекционные заболевания, вызванные бактериями, скоро будут побеждены. Правда, вскоре после начала применения того или иного антибиотика врачи стали отмечать, что лечение срабатывает не всегда: некоторые бактерии стали устойчивы к антибиотику. Впрочем, случаи эти были редки, а количество новых антибиотиков, которые ученые доставали буквально из земли, стремительно росло. Затем стало ясно, что находить новые антибиотики становится все сложнее. Раз за разом исследователи выделяли одни и те же, уже известные вещества. Доходило до смешного: выделенный Ваксманом гризин оказался идентичным альбомицину, найденному советским ученым Генрихом Гаузе. Это дало повод Ваксману написать статью в журнале Science под названием «Наказание за изоляционизм», призвавшую к объединению усилий для поиска лекарств, от которых должно выиграть все человечество. Масштабные усилия врачей, прививки и, разумеется, антибиотики сделали инфекционные болезни в развитых странах во многом воспоминанием прошлого, по крайней мере, для среднего класса. Интерес к гонке за новыми антибиотиками стал стремительно падать. Появились другие проблемы: рак, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, СПИД, медицинские проблемы, связанные с резко увеличившейся продолжительностью жизни. Развитие генной инженерии позволило фармкомпаниям разрабатывать новые - часто очень дорогие - средства для лечения редких, нишевых заболеваний.
Антибиотики же относительно дешевы, а люди, которые в них нуждаются больше всего, не создают платежеспособного спроса. Тем не менее большинство антибиотиков, открытых в 1950-60-е годы, активно используются, причем не только в медицине, но и в сельском хозяйстве, ведь если их добавить в корм скоту и птице, то увеличиваются привесы, а следовательно, и прибыли. К сожалению, это также приводит к тому, что все большее количество антибиотиков попадает в окружающую среду.
Конечно, и Ваксман, и Флемминг, обнаруживший пенициллин, являются первооткрывателями ничуть не более, чем открывший Америку Колумб. Миллиарды лет антибиотики используются бактериями и микроскопическими грибами для «общения» друг с другом. Бактериальные сообщества удивительно сложны и многообразны. Коммуникация между микробами осуществляется путем обмена различными химическими веществами. При неблагоприятных внешних условиях, например при недостатке пищи, некоторые микроорганизмы начинают производить вещества, которые убивают их соседей. Очевидно, что это очень полезное свойство, так как пищи на всех не хватает, а погибшим соседом вполне можно закусить. Когда люди начали широко использовать антибиотики, они просто воспользовались бактериальным ноу-хау для своих целей.
Очевидно, что бактерия, которая производит антибиотик, должна быть устойчива к его действию, иначе она сама же станет первой его жертвой. И действительно, все бактерии, производящие антибиотики, имеют специальные гены, обеспечивающие высокий уровень устойчивости.
Широкое использование антибиотиков в медицине и сельском хозяйстве могло бы, казалось, привести к глобальному уменьшению количества бактерий. Но этого не произошло. И причина здесь как раз в упомянутых генах устойчивости. Оказалось, что бактерии обладают удивительным свойством - способностью к так называемому горизонтальному переносу генов, в ходе которого они активно передают гены не своему потомству (это был бы вертикальный перенос, характерный для нас), а другим, неродственным бактериям. При определенных условиях горизонтальный перенос генов в бактериальных популяциях происходит со скоростью лесного пожара и особенно характерен для генов, которые отвечают за устойчивость к антибиотикам.
В естественных условиях гены устойчивости встречаются нечасто - именно этот факт предопределил успех антибиотиков в качестве лекарств. Однако там, где концентрация антибиотиков высока, подобные гены распространены гораздо шире. Просто потому, что бактерии проходят отбор на выживание. Прежде всего, речь идет о больницах. Вот тут-то и возникает проблема, которая в недалеком будущем грозит свести на нет современные достижения медицины, так что мы снова сможем сопереживать героиням Чехова и Ремарка, людям, умирающим от неизлечимых болезней.
Долговременное применение разнообразных антибиотиков в больничных стационарах привело к появлению «супермикробов» - бактерий, которые накопили множественные гены устойчивости за счет горизонтального переноса и стали одновременно устойчивы ко всем известным антибиотикам (Huo, 2010). Даже если человек обратился в больницу по какому-нибудь мелкому поводу - обследование, анализы, незначительная операция, - заражение таким микробом может стать приговором, особенно если работа иммунной системы подавлена. Антибиотики оказываются не в силах остановить инфекцию.
Во многих больницах поселились, или вернее, были нечаянно выведены, свои собственные, эндемичные супермикробы. Например, в Пресвитерианском госпитале Колумбийского университета проживает бактерия Клебсиелла с множественной лекарственной устойчивостью (Nguyen et al., 2010). Заражение этой бактерией для пациентов с ослабленной иммунной системой с большой вероятностью приводит к смертельному исходу.
Люди, которые проходили лечение в колумбийском госпитале, представляют реальную опасность для пациентов других больниц, так как могут являться носителями супермикроба. И несмотря на все предосторожности и карантины, время от времени просачивается информация о новых заражениях (Gupta, 2002). Недавно колумбийский микроб попал в исследовательский госпиталь в Вашингтоне и привел к гибели нескольких пациентов.
К сожалению, какие бы меры ни принимали врачи, бактерии с множественной лекарственной устойчивостью будут встречаться все чаще и чаще. Мы сами во многом этому способствуем - бесконтрольным применением антибиотиков в сельском хозяйстве, при лечении вирусных заболеваний и т.д. Фактически, производится направленный (хоть и не преднамеренный) отбор устойчивых бактерий. Поэтому совершенно не кажется невероятным, что в 2050 году, сто лет спустя после широкого внедрения антибиотиков в медицинскую практику, люди будут умирать от заражений, вызванных самыми обычными микроорганизмами. Просто наши лекарства перестанут на эти микроорганизмы действовать.
Чтобы этот мрачный сценарий не стал реальностью, необходимо, во-первых, принципиально изменить практику использования имеющихся антибиотиков, а во-вторых, активизировать поиски новых. Развитие молодой науки геномики показало, что количество и разнообразие микроорганизмов на нашей планете неизмеримо велико и лишь ничтожная их часть может быть выделена методами классической микробиологии, которыми пользовался, скажем, Зельман Ваксман. Возможно, анализ последовательностей ДНК таких неспособных к росту в лабораторных условиях микроорганизмов позволит выделить гены, кодирующие новые антибиотики, и решить проблему».

По материалам сайта www.kvadro-bioteh.ru

Литература:

1. B.Lee Ligon-Borden, Biography: Selman A. Waksman, PhD (1888-1973): Pioneer in development of antibiotics and Nobel Laureate // Seminars in Pediatric Infectious Diseases, Volume 14, Issue 1, January 2003, Pages 60-63
2. Alexandro Rodríguez-Rojas, Jerónimo Rodríguez-Beltrán, Alejandro Couce, Jesús Blázquez, Antibiotics and antibiotic resistance: A bitter fight against evolution // International Journal of Medical Microbiology 303 (2013) 293– 297.
3. Aarestrup, F.M., 2005. Veterinary drug usage and antimicrobial resistance in bacteria of animal origin. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 96, 271–281.
4. Cabello, F.C., 2006. Heavy use of prophylactic antibiotics in aquaculture: a growing problem for human and animal health and for the environment. Environ. Microbiol. 8, 1137–1144.
5. McManus, P.S., Stockwell, V.O., Sundin, G.W., Jones, A.L., 2002. Antibiotic use in plant agriculture. Annu. Rev. Phytopathol. 40, 443–465.
6. Livermore, D.M., 2003. Bacterial resistance: origins, epidemiology, and impact. Clin. Infect. Dis. 36, S11–S23.
7. Andersson, D.I., 2003. Persistence of antibiotic resistant bacteria. Curr. Opin. Microbiol. 6, 452–456.
8. Newcombe, H.B., 1949. Origin of bacterial variants. Nature 164, 150.
9. Ciofu, O., Mandsberg, L.F., Bjarnsholt, T., Wassermann, T., Hoiby, N., 2009. Genetic adaptation of Pseudomonas aeruginosa during chronic lung infection of patients with cystic fibrosis: strong and weak mutators with heterogeneous genetic backgrounds emerge in mucA and/or lasR mutants. Microbiology 156, 1108–1119.
10. E. Lopez, J. Blazquez, Effect of subinhibitory concentrations of antibiotics on intrachromosomal homologous recombination inEscherichia coli // Antimicrob. Agents Chemother., 53 (2009), pp. 3411–3415
11. T.T. Binnewies, Y. Motro, P.F. Hallin, O. Lund, D. Dunn, T. La, D.J. Hampson, M. Bellgard, T.M. Wassenaar, D.W. Ussery, Ten years of bacterial genome sequencing: comparative-genomics-based discoveries // Funct. Integr. Genomics, 6 (2006), pp. 165–185
12. E. Gullberg, S. Cao, O.G. Berg, C. Ilback, L. Sandegren, D. Hughes, D.I. Andersson Selection of resistant bacteria at very low antibiotic concentrations // PLoS Pathog., 7 (2011), p. e1002158
13. A. Rodriguez-Rojas, A. Oliver, J. Blazquez, Intrinsic and environmental mutagenesis drive diversification and persistence ofPseudomonas aeruginosa in chronic lung infections // J. Infect. Dis., 205 (2012), pp. 121–127
14. Teh-Ia Huo, The First Case of Multidrug-resistant NDM-1-harboring Enterobacteriaceae in Taiwan: Here Comes the Superbacteria! // Journal of the Chinese Medical Association, Volume 73, Issue 11, November 2010, Pages 557-558
15. Nguyen M, Eschenauer GA, Bryan M, O"Neil K, Furuya EY, Della-Latta P, Kubin CJ., Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia: factors correlated with clinical and microbiologic outcomes. // Diagn Microbiol Infect Dis. 2010; 67(2):180-4.
16. Gupta A., Hospital-acquired infections in the neonatal intensive care unit--Klebsiella pneumoniae // Semin Perinatol. 2002 Oct;26(5):340-5.

способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность, включая размножение, несмотря на контакт с химиопрепаратами. Лекарственная устойчивость (резистентность) микроорганизмов отличается от их толерантности, при которой микробные клетки не гибнут в присутствии химиопрепаратов из-за уменьшенного количества аутолитических ферментов, но и не размножаются. Л.у.м. - широко распространенное явление, препятствующее лечению инфекционных болезней. Наиболее изучена лекарственная устойчивость бактерий.

Различают лекарственную устойчивость, природно присущую микроорганизмам и возникшую в результате мутаций или приобретения чужеродных генов. Природная Л.у.м. обусловлена отсутствием в микробной клетке мишени для химиопрепаратов или непроницаемостью для них оболочки микробной клетки. Она свойственна, как правило, всем представителям данного вида (иногда рода) бактерий в отношении конкретной группы химиопрепаратов. Примерами могут служить устойчивость к пенициллину микоплазм из-за отсутствия у них клеточной стенки и ферментов ее синтеза - мишеней для пенициллина, а также устойчивость синегнойной палочки к эритромицину в связи с неспособностью последнего проникать через ее оболочку к своим мишеням-рибосомам.

Лекарственная устойчивость микроорганизмов как результат мутаций или приобретения чужеродных генов представителями видов, исходно чувствительных к конкретным химиопрепаратам, получила распространение вследствие создаваемого широко применяемыми препаратами селективного фона для выживания именно устойчивых форм бактерий. Так, частота обнаружения пенициллиноустойчивых стафилококков в некоторых регионах достигает 80-90%, стрептомициноустойчивых - 60-70%, шигелл, устойчивых к ампициллину, - 90%, устойчивых к тетрациклину и стрептомицину - более 50% и т.д.

В зависимости от локализации в хромосоме или плазмиде генов, обусловливающих устойчивость, принято различать Л.у.м хромосомного и плазмидного происхождения. Однако плазмидные гены могут быть включены в хромосому, хромосомные гены - обнаруживаться в репликоне плазмиды. Это связано с наличием транспозонов - генетических элементов, способных к переходу в клетке из одного репликона в другой.

Обмен генетическим материалом у бактерий путем конъюгации и трансдукции способствует быстрому распространению генов устойчивости между штаммами одного вида (реже рода). Селективный фон, создаваемый рядом постоянно применяемых антибиотиков, может приводить к включению в плазмиду нескольких генов устойчивости к различным химиопрепаратам. Благодаря этому возникают так называемые полирезистентные штаммы бактерий. В плазмидном репликоне может оказаться одновременно и несколько генов, обусловливающих устойчивость к одному антимикробному агенту, но за счет разных механизмов. Гены, с которыми связана устойчивость к определенному антимикробному агенту, могут иметь в одной клетке и хромосомную, и плазмидную локализацию, кодируя различные механизмы устойчивости.

Лекарственная устойчивость микроорганизмов нередко носит индуцибельный характер, т.е. экспрессия генов устойчивости происходит лишь после контакта клетки с антимикробным агентом. Примером этого являются частые случаи образования инактивирующего фермента после контакта культуры бактерий с бета-лактамным антибиотиком.

Лекарственная устойчивость микроорганизмов обусловлена следующими основными механизмами: ферментативной инактивацией антимикробного агента, ослаблением его проникновения внутрь клетки возбудителя, изменением конформации внутриклеточной мишени для антимикробного агента, что препятствует его взаимодействию с мишенью, образованием повышенного количества молекул мишени, на которую действует данный антимикробный агент.

В качестве инактивирующих ферментов известны представители гидролаз - бета-лактамазы, катализирующие расщепление бета-лактамного кольца у пенициллинов, цефалоспоринов и других бета-лактамов (монобактамов, карбапенемов и т.д.), а также эстеразы, воздействующие на эритромицин и некоторые другие антибиотики близкой к нему структуры. Другая группа инактивирующих ферментов - трансферазы. К ним принадлежат левомицетин- (хлорамфеникол-)-ацетилтрансферазы, аминогликозидацетил, фосфо- или аденилилтрансферазы и фосфотрансферазы, воздействующие на эритромицин.

Бета-лактамазы продуцируются многими грамположительными и грамотрицательными бактериями. Кодируются как хромосомными, так и плазмидными генами. Существует несколько систем классификации бета-лактамаз, основанных на их субстратной специфичности, чувствительности к ингибиторам, величине изоэлектрической точки и других показателях. Деление бета-лактамаз на пенициллиназы и цефалоспориназы во многом условно. Бета-лактамазы грамположительных бактерий, как правило, выделяются во внешнюю среду, грамотрицательных - содержатся в цитоплазматической мембране и периплазматическом пространстве (под внешней мембраной). В одной клетке могут присутствовать бета-лактамазы как хромосомного, так и плазмидного происхождения.

Трансферазы катализируют реакцию замещения функциональной группы антибиотика остатком уксусной, фосфорной или адениловой кислоты. При применении аминогликозидных антибиотиков описано замещение аминогрупп (N-ацеталирование) и гидроксильных групп (О-фосфорилирование и О-аденилирование). Один фермент воздействует, как правило, на одну функциональную группу. Описано также О-фосфорилирование хлорамфеникола и эритромицина. Подвергшиеся модификации антибиотики теряют активность. Трансферазы могут играть защитную роль только в присутствии АТФ (донора остатка фосфорной или адениловой кислоты) или коэнзима А (донора ацетильного остатка), поэтому их защитная роль при переходе во внешнюю среду теряется. В большинстве случаев они из клетки не выделяются.

Проницаемость оболочки бактериальной клетки к химиопрепаратам ослабевает в результате уменьшения количества белков-поринов и формируемых ими водных каналов во внешней мембране, через которые диффундируют препараты. Такой механизм Л.у.м может реализоваться по отношению к бета-лактамам, амино-гликозидам, фторхинолонам и др. Антимикробные агенты с выраженной гидрофобностью (некоторые из пенициллинов, фторхинолонов, тетрациклины и др.) проникают в клетку через липидные участки внешней мембраны. Изменения в структуре липидов могут влиять на Л.у.м Через цитоплазматическую мембрану некоторые антибиотики, например аминогликозиды, проникают с помощью энергозависимых специфических транспортных систем. При отсутствии функционирующих цитохромных систем электронного транспорта прекращается перенос в клетку аминогликозидов. Этим объясняется резкое падение активности аминогликозидов в анаэробных условиях и природная резистентность к ним анаэробов. С изменениями в оболочке клетки связан механизм тетрациклинорезистентности. За счет кодируемых хромосомными или плазмидными генами мембранных ТЕТ-белков в этом случае, как правило, происходит быстрое выведение проникших в клетку молекул тетрациклинов, которые не успевают прореагировать со своей мишенью - рибосомой.

Устойчивость к антибиотику ванкомицину связана с появлением в цитоплазматической мембране белков, экранирующих, т.е. делающих недоступной для него мишень - пептидные цепочки пептидогликана, с которыми во время сборки этого полимера реагирует ванкомицин. Изменение конформации мишени нередко наблюдается при устойчивости микроорганизмов к бета-лактамам, фторхинолонам и другим химиопрепаратам. Ферменты биосинтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий - транспептадазы и Д 1 Д-карбоксипепти-дазы (так называемые пенициллинсвязывающие белки) прекращают при изменении конформации связывать бета-лактамы, а ДНК-гираза (мишень для фторхинолонов) перестает реагировать с этими химиопрепаратами. Устойчивость к аминогликозидам может быть обусловлена уменьшением их связывания с рибосомами в результате изменения конформации отдельных рибосомных белков. Устойчивость к эритромицину на уровне его мишени (рибосом) обусловлена специфическим метилированием рибосомной РНК в большой рибосомной субъединице. Это приводит к предотвращению реагирования эритромицина с рибосомами. Повышенное количество молекул мишени в клетке и как результат устойчивость к антимикробному агенту наблюдались при устойчивости к триметоприму, обусловленной усиленным образованием редуктазы фолиевой кислоты. Селекции и широкому распространению устойчивых к антибиотикам бактерий способствуют нерациональное необоснованное применение антибиотиков.

Устойчивость микроорганизмов может быть связана с фазой роста возбудителей в очаге воспаления, когда их количество достигает 10 8 - 10 9 особей в 1 мл гомогенизированной пробы исследуемого материала. В этой фазе прекращается рост микробных клеток, и возбудитель становится индифферентным или менее чувствительным к ингибирующему влиянию многих антимикробных препаратов. Известные затруднения в химиотерапии вызывают L-формы бактерий, чувствительность которых отличается от чувствительности исходных бактерий с нормальной клеточной стенкой. Возбудители могут быть устойчивыми к антимикробным препаратам в случаях их ассоциаций с бактериями, инактивирующими эти препараты. На активность антибиотиков влияют также значение рН среды, степень анаэробиоза, наличие инородных тел, состояние факторов неспецифической резистентности и иммунитета, межлекарственный антагонизм.

Механизмы лекарственной устойчивости грибков и простейших имеют особенности, связанные со структурной организацией и химическим составом их клеток. Отмечено, что устойчивость грибков к полиенам (нистатин, амфотерицин В, леворин и др.), реагирующим со стеринами цитоплазматической мембраны, несколько повышается при уменьшении количества стеринов в мембране или в результате изменений в молекулярной организации мембраны, приводящих к уменьшению контакта полисное со стеринами.

Лекарственная устойчивость вирусов изучена слабо. Показано, что при применении как противовирусных агентов нуклеозидов устойчивость может быть связана с мутациями в генах вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимерами. Т.о может возникать устойчивость к идоксуридину при кератитах, вызванных вирусами простого герпеса. У мутантов вируса простого герпеса. устойчивых к видарабину, изменен локус гена ДНК-полимеразы.

К выводу о чувствительности или устойчивости микроорганизмов приходят на основании определения величины зоны подавления их роста на плотной питательной среде вокруг дисков, пропитанных антимикробными препаратами (дискодиффузионный метод). Применяют также метод серийных разведений антимикробных препаратов в плотных и жидких питательных средах (см. Микробиологическая диагностика) Активность противовирусных препаратов определяется с помощью методов культивирования вирусов на культуре клеток. куриных эмбрионах или лабораторных животных.

Преодоление Л.у.м достигается различными путями: введением так называемых ударных доз антимикробных препаратов, способных подавлять рост относительно устойчивых к ним микроорганизмов, продолжением лечения с использованием достаточно высоких доз препаратов и соблюдение рекомендованной схемы. Смена антибиотиков, применяемых в клинике, комбинированная химиотерапия оказываются весьма эффективными в борьбе с лекарственно-устойчивыми микроорганизмами. Но, например, при сочетании бактериостатического антибиотика с бактерицидным (левомицетина с пенициллином) возможен межлекарственный антагонизм, приводящий к ослаблению антимикробного эффекта. Для защиты бета-лактамных антибиотиков от бета-лактамаз бактерий используют ингибиторы этих ферментов - клавулановую кислоту, сульбактам (сульфон пенициллановой кислоты) и др. Открытие клавулановой кислоты, содержащей бета-лактамное кольцо и блокирующей ряд бета-лактамаз, стимулировало поиск разнообразных ингибиторов ферментов (аналогов субстратов), что позволяет значительно расширить применение антибиотиков, чувствительных к инактивирующим их ферментам. Ведется также поиск новых природных антибиотиков, химическая модификация уже известных антибиотиков с целью получения антимикробных веществ, эффективных против бактерий, устойчивых к уже применяемым препаратам.

Систематическое выявление лекарственно-устойчивых микроорганизмов и своевременная информация о циркулирующих в данных регионах фенотипах лекарственной устойчивости позволяют ориентировать врача на применение наиболее подходящего по спектру действия препарата и наиболее благоприятных комбинаций лекарственных препаратов, разумеется с учетом их возможной несовместимости (см. Несовместимость лекарственных средств).

В качестве стимуляторов роста с.-х. животных, в ветеринарии, растениеводстве целесообразно не применять антибиотики, используемые в клинике и вызывающие перекрестную резистентность к антибиотикам медицинского назначения.

Библиогр.: Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам, пер. с англ., М., 1984; Ланчини Д. и Паренти Ф. Антибиотики, пер. с англ., с. 89. М., 1985; Навашин С.М. и Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия, с. 25, М., 1982; Франклин Т. и Сноу Дж. Биохимия антимикробного действия, пер с англ., с. 197, М., 1984.

• - гемоглобинурия, обусловленная приемом некоторых лекарств; чаще наблюдается при недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы эритроцитов...

  Медицинская энциклопедия

• - определение принадлежности микроорганизмов к определенному виду, роду и т.д., основанное на изучении комплекса их биологических признаков...

  Медицинская энциклопедия

• - свойство системы возвращаться к исходному состоянию после прекращения воздействия, которое вывело ее из этого состояния...

  Медицинская энциклопедия

• - показатель функционального состояния ц.н.с., представляющий собой отношение суммарной продолжительности периодов раздельного видения двух точек в условиях пороговой величины угла их различения ко всему...

  Медицинская энциклопедия

• - комплекс мероприятий, направленных на обнаружение в объектах окружающей среды бактерий, риккетсий, вирусов и грибков, патогенных для людей и животных...

  Медицинская энциклопедия

• - индивидуальная повышенная чувствительность к лекарственному средству, проявляющаяся в том, что оно в терапевтических или меньших дозах вызывает нежелательные реакции организма...

  Медицинская энциклопедия

• - полимерная эластичная пластинка, содержащая лекарственное средство; закладывается в конъюнктивальный мешок, где рассасывается и обеспечивает пролонгированное действие лекарственного средства...

  Медицинская энциклопедия

• - предписание, регламентирующее состав изготавливаемого лекарственного средства. магистра́льная - см. Лекарственная пропись рецептурная...

  Медицинская энциклопедия

• - природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств...

  Медицинская энциклопедия

• - придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, при к-ром достигается необходимый лечебный эффект...

  Медицинская энциклопедия

• - избирательная локализация микробов в определенных клетках или тканях...

  Медицинская энциклопедия

• - эозинофильный лейкоцитоз, развивающийся при применении лекарственных средств белковой природы, например антибиотиков, препаратов печени, противостолбнячной сыворотки...

  Медицинская энциклопедия

• - и, ж. Свойство по знач. прил. устойчивый. Устойчивость самолета. Устойчивость сооружения. Устойчивость театрального репертуара...

  Малый академический словарь

• - ...

  Русское словесное ударение

"Лека́рственная усто́йчивость микрооргани́змов" в книгах

…И даже плёнка творила чертовщину

Из книги Роли, которые принесли несчастья своим создателям. Совпадения, предсказания, мистика?! автора Казаков Алексей Викторович

…И даже плёнка творила чертовщину Американская картина 1973 года «Изгоняющий дьявола» принесла трагедии и драмы в судьбы участников съёмочной группыОдин из самых известных фильмов, отмеченных печатью мистики и чередой драматических и трагических событий, связанных с

Пленка для спутника-шпиона

Из книги Операция «Турнир». Записки чернорабочего разведки автора Максимов Анатолий Борисович

Пленка для спутника-шпиона Середина семидесятых годов была ознаменована потеплением в отношениях между СССР и США. На самом «верху» было принято решение о начале широкомасштабного торгово-экономического сотрудничества с американцами. Внешторгу дано указание

Мономолекулярная масляная пленка

Из книги Американские ученые и изобретатели автора Уилсон Митчел

Мономолекулярная масляная пленка «Я начал работать в лаборатории „Дженерал Электрик“ в 1909 году над явлением высокого вакуума в лампах с вольфрамовой нитью и стал вводить в баллон лампы различные газы, чтобы увидеть, что произойдет, просто ради удовлетворения своего

Маска-пленка с активированным углем

Из книги Косметика и мыло ручной работы автора Згурская Мария Павловна

Маска-пленка с активированным углем Измельчаем 1/2 таблетки активированного угля. К нему добавляем 1/2 ч. л. желатина и 1 ч. л. молока. Эту смесь тщательно перемешиваем и ставим на водяную баню до полного растворения или в микроволновку на 10 секунд на самую минимальную

Тонкая пленка

Из книги автора

Тонкая пленка Несмотря на смещение центра тяжести индустрии солнечных батарей на восток, в Китай, одним из крупнейших в мире производителей фотопреобразователей является американская компания First Solar, базирующаяся в штате Аризона. Основным ее инвестором поначалу, в

Поверхностная пленка

Из книги Физика на каждом шагу автора Перельман Яков Исидорович

Поверхностная пленка Опыты, о которых мы сейчас рассказали, научили нас тому, что жидкость словно одета тонкой упругой пленкой, которою она поддерживает на воде и стальную иглу, и бегающую водомерку. Попытаемся понять теперь, что же это за пленка. Рис. 48. Частица жидкости

Пленка

Из книги Путешествие в удивительный мир [Макросъемка] автора Из книги Большая Советская Энциклопедия (ФЕ) автора БСЭ

НЕГАТИВНАЯ ПЛЕНКА

Из книги Фотосъемка. Универсальный самоучитель автора Кораблев Дмитрий

НЕГАТИВНАЯ ПЛЕНКА Проявленная негативная пленка по своей сути, является промежуточным этапом между съемкой и печатью готовых фотографий. Иногда она используется как конечный продукт в фотожурналистике, когда пленка сканируется, и фотографии сразу идут в печать газеты

1. Святогор и Пленка.

Из книги Книга Коляды автора Асов Александр Игоревич

1. Святогор и Пленка. Святогор был рожден Родом в начале времен, дабы охранять путь в Новь ко столбу, который поддерживает небесный свод. От Макоши он узнал, что ему суждено жениться на чудовище, которое живет за морем. Опечалившись от такой вести, Святогор отправился к

Плёнка с фонограммой, хр. 0.30

Из книги Соборный двор автора Щипков Александр Владимирович

Плёнка с фонограммой, хр. 0.30 (Интервью на улице. Прохожие говорят, что не верят

Никотиновая пленка

Из книги Я больше не курю! автора Уэстол Роберт

Никотиновая пленка Никотиновая пленка представляет собой тонкую полоску, которая полностью растворяется во рту. Как и в случае с леденцами и жевательной резинкой, никотин поступает в организм через слизистую оболочку рта. Преимущество пленки состоит в том, что она

Понятие лекарственной устойчивости

Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов прояв­ляется развитием лекарственной устойчивости.

В настоящее время лекарственная устойчивость микроорга­низмов - возбудителей различных заболеваний - не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема (например, смертность детей от стафилококкового сепсиса находится в настоящее время примерно на том же вы­соком уровне, что и до появления антибиотиков). Это связано с тем, что среди стафилококков - возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний - довольно часто выде­ляются штаммы, одновременно устойчивые ко многим препара­там (5-10 и более).

Среди микроорганизмов - возбудителей острых кишечных инфекций до 80% выделяемых возбудителей дизентерии устой­чивы ко многим используемым антибиотикам.

В основе развития лекарственной устойчивости к антибиоти­кам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид лекарственной устойчивости.

Существуют роды и семейства микроорганизмов, природно-устойчивыё к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, на­пример, устойчивость к пенициллину является таксономиче­ским признаком. Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и другие микроорганизмы.

Такие бактерии являются природными банками (хранилища­ми) генов лекарственной устойчивости.

Как известно, мутации, в том числе по признаку лекарствен­ной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. В период массового применения антибиотиков в медицине, ветеринарии и растениеводстве микроорганизмы практически живут в сре­де, содержащей антибиотики, которые становятся селективным фактором, способствующим отбору устойчивых мутантов, по­лучающим определенные преимущества.

Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетка­ми в результате процессов генетического обмена. Сравнитель­но высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков - отбор и закрепление их в биоценозах.

Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня.

Биохимическая основа резистентности

Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы:

• энзиматическая инактивация антибиотиков - осуществляется с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушаю­щих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов является бета-лактамаза, обеспечиваю­щая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным анти­биотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогли-козидов и левомицетина;
• изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину,
• изменение структуры компонентов микробной клетки, например изменение структуры бактериальных рибосом, сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз — к рифампицину.

У бактерий одного и того же вида могут реализовываться не­сколько механизмов резистентности.

В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика.

Так, цефалоспорины 1-го поколения устойчивы к действию стафило­кокковых бета-лактамаз, но разрушаются бета-лактамазами грамот-(рицательных микроорганизмов, тогда как цефалоспорины 4-го поко­ления и имипинемы высокоустойчивы к действию бета-лактамаз и 1грамположительных, и грамотрицательных микроорганизмов.

Борьба с лекарственной устойчивостью

Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоле­ния резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, cyществует несколько путей:

• в первую очередь - соблюдение принципов рациональной химио­терапии;
• создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия (например созданная в последнее время группа химиопрепаратов - фторхинолоны) и мишенями;
• постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепара­тов (антибиотиков);
• комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков со­вместно с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).

Принципы рациональной химиотерапии, к сожалению, очень часто не соблюдаются, хотя достаточно просты и состоят в следующем:

• химиотерапия должна назначаться строго по показаниям (т. е. только в тех случаях, когда без нее нельзя обойтись) и с уче­том противопоказаний (например повышенной чувствительно­сти или аллергической реакции к препаратам той или иной группы). Выбор препарата для химиотерапии может прово­диться в различных вариантах;
• при этиологически расшифрованных заболеваниях выбор пре­парата должен определяться с учетом чувствительности возбу­дителя (антибиотикограмма), выделенного от данного кон­кретного больного в результате бактериологического исследо­вания;
• при выделении возбудителя без определения его чувствитель­ности к химиопрепаратам или при эмпирической инициальной химиотерапии заболевания с неидентифицированным, но предполагаемым возбудителем выбор препарата для химиоте­рапии должен основываться на показателях антибиотикочув-ствительности соответствующих микроорганизмов - наиболее вероятных возбудителей данной нозологической формы забо­левания по данным литературы или при ориентации на данные о региональной чувствительности тех или иных инфекционных агентов - возбудителей данного заболевания;
• лечение должно проводиться строго по схеме, рекомендованной для выбранного химиопрепарата (способ и кратность введения препарата, длительность лечения), а также с учетом коэффици­ента увеличения концентрации препарата в целях создания эф­фективных концентраций препарата непосредственно в орга­нах и тканях (примерно 4 МПК - минимальная подавляющая концентрация, определенная методом серийных разведений);
• длительность приема химиопрепаратов должна составлять, как минимум, 4-5 дней в целях профилактики формирования ус­тойчивости возбудителя к данному препарату, а также форми­рования бактерионосительства (при дерматомикозе, кандидозе и трихомониазе влагалища с целью предупреждения рецидивов лечение продолжают в течение 2-4 недель после исчезновения симптомов заболевания);
• химиотерапию желательно дополнить применением средств, способствующих повышению активности защитных механиз­мов макроорганизма - принцип иммунохимиотерапии;
• весьма эффективны при проведении химиотерапии комбинации препаратов с различными механизмами и спектром действия (в настоящее время в гинекологической практике в России ши­роко используется для местного лечения вагинитов неясной этиологии препарат полижинакс, представляющий собой ком­бинацию неомицина, полимиксина и нистатина);
• при эмпирической терапии, т. е. при неизвестной чувствитель­ности возбудителей, желательно комбинировать препараты с взаимодополняющим спектром действия - для расширения спек­тра действия фторхинолонов на анаэробы и простейшие во многих случаях рекомендуется их комбинация с метронидазо-лом (трихополом), обладающим бактерицидным действием по отношению к этим микроорганизмам.

При комбинированном применении препаратов необходимо учи­тывать несколько факторов:

• лекарственную совместимость предполагаемых к совместному использованию химиопрепаратов. Например, совместное на­значение тетрациклинов с пенициллинами противопоказано, так как тетрациклины уменьшают бактерицидное действие пе-нициллинов;
• возможность того, что препараты, содержащие одно и то же ве­щество в качестве активного действующего начала, могут носить различные торговые названия, так как выпускаются разными фирмами, и могут быть дженериками (препаратами, произво­димыми по лицензии с оригинала) одного и того же химиоп­репарата. Например, комбинированный препарат из сульфани­ламидов и триметоприма - котримоксазол - в странах СНГ больше известен как бисептол или бактрим; а один из фторхи­нолонов - ципрофлоксацин - известен в СНГ и широко при­меняется в практике как ципробай, цифран, квинтор, неоф-локсацин;
• комбинированное применение антибиотиков повышает риск развития дисбаланса нормальной микрофлоры.